促骨形成减骨流失 首具双重功效骨松药获准上市

Evenity（romosozumab）日前获批用于治疗停经后女性伴有高骨折风险的骨质疏松症（简称骨松症）。这是一种单株抗体药物，透过皮下注射给药，每月一次210毫克的疗程为期12个月。这是目前唯一具有双重功能的骨松症新药，可促进骨形成与减少骨流失，迅速加强骨密度，有助于在12个月内显著降低骨折风险以及降低再次骨折的风险。

“髋部骨折（hip fracture）是长者跌倒时最常见的骨折类型，经常导致卧床或不良于行等不良后果。不仅如此，许多患者就医之后，并未获得针对骨折根本原因的适当检查和治疗，忽略了内在骨质疏松问题，以至于接下来一至两年之内会有非常高的二次骨折风险。

脆性骨折 弯腰抱孙就“断”了
已知脆性骨折（fragility fracture）和骨松症关系密切。脆性骨折被定义为一个人从站立的高度跌倒而造成的骨折，或是轻微甚至无受伤所致，例如一名80岁的长者打喷嚏或咳嗽，或弯下腰抱起孙子就忽然骨折，这些主要就是因为骨质疏松造成的。

提升大众预防二次骨折的警觉意识十分重要。除了治疗当下患处，我们也需要检查他们的骨密度，针对性给予药物预防再次骨折。

促骨生成剂太少选择
骨松症基本上是骨吸收（骨质流失）和骨形成的问题。传统使用的治疗药物基本上属于抗骨质吸收剂 （antiresoptive agent），通过降低骨吸收作用减少骨质流失。至于促骨质生成药物 （anabolic agent）一直未有太多的选择。

FRAX预测10年内脆折发生率

由于一直以来促骨质生成药物不多，如今有着双重机制，可同时减少骨流失和促进骨生成的新药romosozumab获批，为更年期后的骨松症女性患者带来福音。无论如何，我们在建议患者任何药物治疗时，也不可忽略运动、基本的钙质和维生素D补充。

不得不提的是，过去25年以来不仅有大部分的骨松症药物都获批使用，大马也有非常好的骨松症临床实践指南（CPG），目前也在进行第三次修订和更新。医生可从中了解到哪些患者在何时需要骨松症药物，而这基本上是通过骨折风险评估工具如FRAX、骨质密度、患者是否也有其他的高风险因子、健康状况和病史等而得知。

FRAX也可在网络上搜寻而得，只要输入基本资料、生活习惯、骨密度和风险因子（如骨松症、吸烟和骨折史）等资料，就可以预测10年内发生脆性骨折的几率。若几率偏高，则需要及时就医检查和评估是否需要治疗。

目前临床上也会根据脆性骨折风险之高低进行分类和管理。极高风险群即FRAX结果显示脆性骨折风险高于20%或髋骨骨折风险高于3%，或是2年之内有骨折病史，除了需要补充钙质、维生素、适当运动和预防跌倒措施，也建议考虑先使用促骨质生成类药物，后续再通过抗骨质吸收药物治疗。”

拉开“煞车器”靶向骨硬化蛋白

“骨骼的更新（renew）主要与两种细胞有关，即蚀骨细胞（osteoclast）负责吸收旧的骨质，造骨细胞（osteoblast）负责形成新的骨质。这两种细胞一般是分工合作的，当蚀骨细胞取出了一块骨骼，造骨细胞就会以相同的速度重建，令我们的骨骼‘新鲜’（fresh）和坚固。

年轻时，骨吸收和骨形成作用的速度维持在平衡状态。随着年纪变大，骨吸收作用大于骨形成，骨质就会开始流失，特别是女性停经之后骨质密度会急遽下降，发生骨质疏松症和引起骨折的风险非常高。

这当中的关键问题是，为何骨形成速度无法匹配骨吸收？事实上这是由骨骼中的另一细胞所影响，即骨细胞（osteocyte）。骨细胞是嵌入骨质中的细胞，会生产一种叫骨硬化蛋白（sclerostin）的分子，可谓骨形成的‘煞车器’。

骨硬化蛋白的出现会抑制骨表面的细胞形成造骨细胞，在无法制造新骨质的情形下，只剩下骨吸收作用，就会令致密的骨骼形成许多孔隙，呈现中空疏松的现象，骨头因此变得脆弱。

骨硬化蛋白正是此新疗法中的靶点。Romosozumab是一种人源性单株抗体（humanized monoclonal antibody），通过抑制骨硬化蛋白的活性，促使骨形成增加，并在较小程度上减少骨吸收。从某种意义而言，romosozumab就像是‘敌人的敌人’。

研究证脊椎骨折风险降73%
除了见效快，romosozumab也存在有别于其他骨松症药物的特点，不仅增加骨形成，还可以防止骨吸收，是具有双重作用的药物。Romosozumab与目前市面上的促骨质生成药物有很大不同。虽然另一种需要每日皮下注射的促骨质生成药物也能促进骨形成，但是它同时也会刺激骨吸收。

根据一项II期、双盲和安慰剂对照，以日本停经后骨松症患者为对象的临床试验，除了活检，我们也可从血液标记，如骨形成的PINP和骨吸收的CTX检测因子，发现她们的骨形成增加非常快，且骨吸收的活性有所降低。这种效果持续了约1年，因此临床上建议患者在过度（transit）到另一种疗法之前，romosozumab的疗程维持仅1年的原因。

Romosozumab在治疗骨松症方面的效果已通过至少2项比较研究获得证明。临床试验FRAME验证了romosozumab在改善骨骼结构和强度方面的安全性和有效性，这是一项随机、双盲和安慰剂对照研究，涉及7180名患有骨质疏松症的停经后女性。

结果显示，romosozumab相较安慰剂组显著增加了腰椎（13.3%）和髋关节（6.9%）的骨密度，并且在12个月内将脊椎骨折风险降低73%，以及临床骨折风险降低36%。所谓临床骨折，指的是包括髋部、脊椎等的周边骨折（peripheral fracture）。”

 

骨松新药3问：年内曾心梗中风者不宜用

问1：使用romosozumab需要留意什么事项？常见副作用有哪些？
法拉利：由于romosozumab促进了许多骨质形成，而同时具有抗吸收作用，因此身体会需要许多钙质。在FRAME临床试验中，研究团队也为受试者提供了适量的钙补充剂，这是医生在临床实践中需要注意的，需确保患者获得适当水平的钙质。

李润强：在试验中也发现了romosozumab组别的心血管事件略多，因此在处方时需要考虑患者的病史，不应用于前一年内发生过心肌梗塞或中风的患者。对于有心肌梗塞或中风病史，和其他心血管危险因子的患者，应考量益处是否大于风险。另外，romosozumab常见的副作用为关节痛、头痛、注射部位不适、疼痛或红斑。

问2：如何预防骨质疏松症？
李润强：其实从胎儿尚在腹中的时候，就应该开始照顾骨骼健康了。孕妇应摄取足够的钙质、维生素D和他矿物质如镁。婴儿出生起至25岁，骨密度（俗称‘骨本’）会逐渐达到高峰，接着维持大约20年至更年期。因此我们要确保他们遵循健康生活方式、运动和均衡饮食，以“存好骨本”。

如果你属于高风险群，建议可以及早确诊。在更年期后检查骨质密度（Bone Mineral Density，BMD），以确认是否有骨质缺乏症（osteopenia）。因此，预防骨松症是一门终生的功课。

问3：Romosozumab目前仅限于女性患者吗？
李润强：是的，现阶段只批准用于更年期后存在高骨折风险的女性。对于男性则还未批准使用，或许进一步的科研会有所改变。

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