荷尔蒙药物搭配CDK 4/6抑制剂 提高乳癌存活率 显著延后化疗时间

医句话:

临床试验证明,CDK 4/6抑制剂与荷尔蒙药物双管齐下,对HER2-HR+乳癌患者的疾病无恶化存活期和整体存活率具有益处。除了增加乳癌的控制率,患者需要化疗的时间也有显著的延后。

“第IV期乳癌亦称转移性乳癌,意味着癌细胞已转移到远处器官。我一般不以‘末期’来表示第IV期乳癌,因为人们往往会将之与‘等死’画上等号,事实并非如此。第IV期乳癌是一个很大的分期,涵盖不同阶段─无论是转移到对侧腋窝的淋巴,或是转移至较远的肺、肝或脑,都被归纳在内。我也有许多第IV期乳癌患者在经过治疗后存活超过5年,因此千万不要被诊断为第IV期就失去希望或放弃治疗。

随着医药研究的进步,不同抗癌机制的药物或疗法面世,大大改善了乳癌患者存活率和生活品质。就算是大众熟知的化疗,经过多年演进,其副作用也降低了许多。第IV期乳癌仍以全身性治疗为主,医生会根据活检报告确认患者乳癌细胞的特性,从中区分出不同的亚型。

乳癌主要的分子亚型(molecular subtype)是基于人类表皮第二型生长因子受体(HER2)、荷尔蒙受体(HR)─雌激素受体(ER)和黄体素受体(PR)之阳性或阴性而定。若HER2、ER和PR均为阴性,则属于三阴性乳癌。

三者之中,HER2是我们优先查看的肿瘤驱动基因(driver gene)。HER2阳性大约占乳癌病例的20%,第IV期患者主要以HER2标靶药物合并化疗药物进行治疗。若HER2阴性而HR阳性,则可采取荷尔蒙疗法(hormone therapy),这类HER2-HR+占乳癌患者的大多数。

荷尔蒙药物分3组

乳癌细胞表面存在荷尔蒙受体,意味着其生长受到女性荷尔蒙的影响。当女性荷尔蒙与该受体结合,便会刺激癌细胞产生信号,从而分裂增生。简单而言,患者体内的女性荷尔蒙会刺激乳癌的生长。因此,荷尔蒙疗法的目的是要减少或阻止女性荷尔蒙与该受体结合,以抑制癌细胞的生长。

市面上的荷尔蒙药物可分为3组,第一为选择性雌激素受体调节剂(SERM),也是目前世界上乳癌荷尔蒙治疗使用最多的药物。SERM会与雌激素受体结合,阻断女性荷尔蒙与乳癌细胞的联系,进而抑制细胞生长。

第二组为芳香环酶抑制剂(Aromatase Inhibitors,AIs)。雌激素除了由卵巢制造,也可从脂肪组织和雄激素(androgen)转换而来,而芳香环酶是催化雌激素合成的关键步骤。AIs的作用就是避免雄激素进一步转化成雌激素。因此,这种药物仅适合停经患者。

选择性雌激素受体降解剂(SERD)属于第三组荷尔蒙治疗药物,其作用与SERM相似,不过SERM在与荷尔蒙受体结合之后,在女性雌激素多的情况下仍可能会被‘踢出’;而SERD会以不可逆的方式与受体结合,并且将受体减量调节(down-regulation)。SERD目前用于停经后患者。

卡住癌细胞分裂周期

除了单一荷尔蒙疗法,我们亦能搭配新药如CDK 4/6抑制剂(CDK4/6 inhibitor),‘卡住’癌细胞的细胞分裂周期(cell cycle),针对细胞周期素依赖性激酶4和6,阻止周期分裂机制,让它无法继续生长。临床试验证明,CDK 4/6抑制剂与荷尔蒙药物双管齐下,对HER2-HR+乳癌患者的疾病无恶化存活期(progression-free survival)和整体存活率(overall survival)具有益处。除了增加乳癌的控制率,患者需要化疗的时间也有显著的延后。

以往一半患者可能在开始荷尔蒙治疗第14至16个月后,就会因为病情无法受控而需要改变疗法。若是能搭配CDK 4/6抑制剂,需要进行化疗或其它荷尔蒙治疗的时间能够延迟至第24个月后。荷尔蒙治疗与CDK 4/6抑制剂双疗法的副作用很低,也显著的提高生活品质。因此,相较单独服用荷尔蒙药物,搭配CDK 4/6抑制剂能更有效令病情受控。

逾25%出现治疗抗药性

乳癌的治疗会出现抗药性(drug resistance)有许多因素,例如针对荷尔蒙药物、化疗药物或CDK 4/6抑制剂的抗药性,个别都有不同的发生机制。

举例而言,SERM和AIs的抗药性较为常见是由于雌激素受体1(ESR1)的突变。另外,癌细胞会为了继续获得养分、生存而改变自己。虽然荷尔蒙药物阻断了雌激素的作用,但是它可能找出新的途径去刺激和调节生长,让自己保持活跃,而这造成了其中一种抗药性的形成。

有时肿瘤细胞可能变种,例如从荷尔蒙阳性转为三阴性,因此荷尔蒙药物就无法见效。虽少见,这种情况也可能发生。

大约25%至30%的患者会在治疗过程中出现后天产生的抗药性如ESR1;至于与生俱来ESR1(de novo)抗药性非常罕见,大约只有据1%至2%。

此外,患者本身携带PIK3CA基因突变,这在整体而言比较不是一个好现象,因为荷尔蒙药物和CDK 4/6抑制剂的有效性会比较短,使用化疗的有效性也较低,病情恶化情况较快。与其说是抗药性,这比较是属于患者个人体质或病情所造成的。

 

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林俊生医生(Lim Chun Sen)
临床肿瘤专科顾问



74岁乳癌肝转移 选对治疗活得好

引进了CDK 4/6抑制剂后,第IV期HER2-HR+乳癌的平均存活率可超过4年。我有一名74岁时确诊乳癌的患者,当时出现了肝转移,情况严重,随时可能有器官转移危急症状(visceral crisis)。若不在3个月内及时解决肝脏问题,她很有可能在3个月后死亡。当时的传统做法是采取化疗。

即便考虑到年纪已大,采取了较低剂量的化疗药物,她的病情仍每况愈下。从一开始能走路的状态,到最后由于副作用只能坐着轮椅被推入医院。进行了电脑断层(CT)扫描后,肝脏情况也未获改善,继续变得更严重。

看见患者如此,我觉得再继续化疗只会让患者更痛苦,因此就调整了治疗方法。当时,刚好CDK 4/6抑制剂被带进我国,可以让她服用荷尔蒙药物搭配CDK 4/6抑制剂。好消息是,她的病情在疗程开始首3个月就好转,并且维持至今。79岁的她状况良好,可以自己步入医院复诊,还能做自己想做的事情,且未牺牲掉生活品质。

通过临床试验引进新疗法

我认为抗癌路上有3点最为重要,第一是来自患者。患者需要了解自身情况,例如本身的乳癌亚型等,才能知道自己的方向是否正确,拥有自律与疾病斗争的意志力。第二则关于到医疗体系,例如有些药物在我国并未获批,患者就不能尝试这种新疗法。通过临床试验,医生才能够将新疗法带入马来西亚,让患者能更快接受新疗法或新科技,这也是我做许多研究的原因。

再者就关系到医院设备。癌症治疗方向不时会改变,就需要重复一些检测,而有时想要在较小的医院进行活检会比较困难。举例而言, HR+的患者的病情在2年后变得严重了,可能是因为癌细胞产生了变化,变成了三阴性乳癌,若不重新活检确认,继续荷尔蒙治疗未有多大疗效。

此外,我本身也见过两三名个案,一开始都确诊了乳癌,后来肺部出现问题,医生潜意识地认为是乳癌转移,继续当成乳癌治疗。然而,她们的情况未好转,经重新活检才发现是患上了肺癌。以往的想法患癌几率本就不高,患上两种癌症的几率更是极小,不太会对患者进行第二次癌症的检查;如今的趋势转变,当患者病情变得严重,通常会建议再次检查,以确定是否仍是相同的疾病。对此,医疗设施和撰写报告者就显得非常重要。”

乳癌2问:药物治疗并非全部

问1:CDK 4/6抑制剂有何副作用?
答:市面上有3种CDK 4/6抑制剂,副作用可分为两大类。有两种常见会造成白血球低下,但是并非像化疗那样造成免疫力低下的情况,患者的白血球仍能正常运作,只是数量会变少;另一种常见的副作用则是泻肚子,白血球低下较少见。若有任何疑问,请咨询医生选择合适的药物。

问2:如何鼓励第IV期乳癌患者积极治疗?
答:首先,我会告诉患者第IV期不等于末期,也不等于死亡,尤其随着医疗的进步,许多以前认为不可能的事情都发生改变,患者的存活率也大大提升。其实只要肯来见医生,寻找治疗方向,你已经踏出了最成功的那一步。保持乐观的心态对病情有很大的帮助。另外,无论患者岁数多大都不应该放弃,无论是年轻或年长患者都应该被关爱。事实上,药物治疗并非全部,医生不应只是冷冰冰地宣布了诊断,告知治疗方案就不再多说,给予患者一些精神上的鼓励也很重要。抗癌并非一个人的战斗,在这条路上,家人的支持和社会援助也扮演着重要的角色。

**温馨提醒:文章与广告内提及产品、服务及个案仅供参考,不能作为看诊依据,须以医生的意见为主。

 

文章来源:
医识力.笔录:杨倩妮.2021.12.15

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