3新降糖药比一比 GLP-1促效剂及SGLT-2抑制剂最贴“心”

医句话：

在综合分析各项临床试验后，我们发现GLP-1受体促效剂与SGLT-2抑制剂都可以在短期内（即3至5年的治疗期内）发挥其心血管保护的作用。因此，只要糖尿病患符合资格，或他已经确诊患有心血管疾病，都该尽早使用这两种药物。但我们必须谨慎的传达这个讯息，虽然我们说这些新药起着心血管保护的作用，但却无法确凿的说它们可以实际减少病人发生心肌梗塞的风险。因此，目前我们只能说，以整体来看，这些新药可以显著减少病人的心血管疾病死亡率。

HbA1c 小血管并发症预测指标

“众所周知，糖尿病可以提高一个人患上心血管疾病的风险。在我看来，糖尿病确实是冠心病的‘等危症’（risk equivalent），这意思是指，无冠心病的糖尿病患和既往有冠心病史的非糖尿病患有同样的冠心病危险性。

如果一个糖尿病患患有冠心病，还经历过心肌梗塞，那其死亡风险将被大大提升。

据UKPDS 35的研究结果，一个人的糖化血色素（HbA1c）与其小血管并发症发生率有着密切关系，只要HbA1c上升，小血管并发症的发生率就会跟着上升。不仅如此，HbA1c同时是各种并发症如心肌梗塞丶中风丶周边血管疾病丶心脏衰竭的预测指标。

根据一项刊登于《英国医学期刊》（BMJ）的研究，只要HbA1c每上升1%，病人发生致命性或非致命性心肌梗塞的风险便会提高14%丶发生致命性或非致命性中风的风险提高12%丶患上心脏衰竭的风险提高16%丶被截肢或因周边血管疾病而死亡的风险则都提高43%。

严控血糖>10年 降大血管并发症

过往，我们在治疗糖尿病时，皆以降低病人的血糖为治疗的中心，虽然这样的治疗理念没错，但在治疗过程中我们是如何达致治疗目标也是十分重要的。

UKPDS研究曾使用磺酰脲类降血糖药物（Sulfonylurea，SU）或胰岛素来严格控制糖尿病患的血糖，随访5年后，发现HbA1c的下降，确实可显着降低病人的小血管并发症风险，但在大血管方面的改善却未达显著水准，比方说无法显着降低心肌梗塞的发生风险。

然而，这并不表示严格控制血糖对大血管并发症没有影响，只是它需要花费更长久的时间才能见效。只要你将随访时间延长至10年以上，以UKPDS 80研究为例，他们便发现严格控制血糖确实可以降低病人发生心肌梗塞的风险，也能降低全因死亡率。

UKPDS研究同时发现，相较于饮食控制丶胰岛素或SU降血糖药物，二甲双胍（metformin）能更有效的降低糖尿病患发生心肌梗塞的风险以及心血管疾病死亡率，而且相较于胰岛素它比较没有增加体重的情形，因此多数的临床治疗指南都推荐二甲双胍为糖尿病药物的首选治疗。尽管如此，但实际上二甲双胍治疗组仅包含300多例肥胖糖尿病患，所研究的病人人数实在太少，对我来说并不是强而有力的研究数据。

HbA1c过低反增死亡率

后来，有者认为UKPDS的‘严格控制血糖’不够‘严格’，他们应将病人的HbA1c严格控制到6.5%以下或接近6%，这样才能在短期内，即3至5年内在病人身上看见明显的效果。

当然，已有三四个大型研究针对这个争论做出回应。其中，ACCORD研究的结果便显示，更加积极丶严格地控制血糖，使病人的HbA1c过低，不但没有达到预期要的效果，反而使病人的全因死亡率比标准治疗组来的还要高，而提高死亡率的其中一个原因相信便是低血糖。

因此，如今的治疗观念已经改变，并不是说血糖水平越低就越好，而是‘紧密’的监控病人的血糖，避免低血糖的发生，同时使用经临床试验证明可以减少病人发生心血管事件的降血糖药物。

3新药不同机制降血糖

在过去的10年中，医学界已经研发了3种新的降血糖药物，包括胰高血糖素样肽-1受体促效剂（GLP-1 receptor agonists）丶二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4 inhibitor）以及钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2 inhibitor）。

其中，GLP-1受体促效剂及DPP-4抑制剂属于调节肠泌素（incretin）的治疗。人体肠道会分泌肠泌素，如GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素刺激胜肽（GIP），当人体血糖升高时（比如进食时），GLP-1和GIP会刺激并提高胰脏中的β细胞合成，以此促进胰岛素的分泌，达到降低血糖的作用。

此外，GLP-1也可抑制胰脏中的α细胞分泌升糖素（glucagon），进而减少肝脏的葡萄糖新生作用（gluconeogenesis）。然而，GLP-1在人体内会快速被DPP-4这个酶所分解。这也就是为什么通过使用DPP-4抑制剂以及GLP-1受体促效剂，便能有效控制病人的血糖。

而SGLT-2抑制剂则作用于人体肾小管上。人体每天有约180克的葡萄糖会经由肾脏过滤，而当中有90%的葡萄糖会由肾小管上的SGLT-2进行再吸收回到血液中，通过使用SGLT-2抑制剂，便能抑制葡萄糖在肾脏的再吸收，而使葡萄糖经尿液排出。

DPP-4抑制剂短期无护心作用

在了解了3种新药的作用机转后，让我们来看看它们是否都具有心血管保护的效益。

首先，在分析了多项有关DPP-4抑制剂的临床试验后，我们发现这个药物确实可以降低血糖，也可安全服用，但它在短期内（即3至5年内）并无法减少心血管事件的发生风险。此外，也有部分试验证实，DPP-4抑制剂可增加一个人患上心脏衰竭的风险，但它普遍上依然是被视为可安全服用的降血糖药物。

我们接着看GLP-1受体促效剂，目前只有4种GLP-1受体促效剂有公布临床试验数据，即liraglutide丶semaglutide丶exenetide和dulaglutide。

以研究liraglutide的LEADER试验为例，该试验收纳了9340名伴有高风险心血管事件的二型糖尿病患，该试验在中位数3.8年随访下，发现与安慰剂相较，liraglutide相对降低了病人的心血管疾病死亡率和全因死亡率，而病人发生非致命性心肌梗塞和非致命性中风的风险都有改善，但在统计学上却没有差异。

两新药降心血管死亡率

另一项名为SUSTAIN 6的试验则使用semaglutide来进行研究，在中位数2.1年的随访下，发现与安慰剂组相较，semaglutide相对降低了病人发生非致命性中风的风险，而病人发生非致命性心肌梗塞的风险有所改善，但在统计学上却没有差异，至于两组人在心血管疾病死亡率上的差异也无统计学意义。

我们接着看SGLT-2抑制剂，以研究empagliflozin的EMPA-REG OUTCOME试验为例，该试验收纳了7020名血糖控制不良丶且曾确诊有心血管疾病的二型糖尿病患，在中位数3.1年的随访下，发现与安慰剂相较，empagliflozin相对降低了病人的心血管疾病死亡率丶全因死亡率以及病人因心脏衰竭住院的风险。此外，病人发生非致命性心肌梗塞的风险有所改善但在统计学上却没有差异，而病人发生非致命性中风的风险则没有改善。

值得一提的是，现已有一项名为CVD-REAL的大型观察性研究，该研究纳入了3种SGLT-2抑制剂（empagliflozin丶canagliflozin丶dapagliflozin）的临床试验，研究人数超过30万人，结果发现，相比其他降血糖药物，使用SGLT2抑制剂确实可相对降低病人因心脏衰竭住院的风险，以及降低全因死亡率。

只要糖友符资格 应尽早用两新药

由此可见，GLP-1受体促效剂与SGLT-2抑制剂都可以在短期内（即3至5年的治疗期内）发挥其心血管保护的作用。因此，只要糖尿病患符合资格，或他已经确诊患有心血管疾病，都该尽早使用这两种药物。

但我们必须谨慎的传达这个讯息，虽然我们说这些新药起着心血管保护的作用，但却无法确凿的说它们可以实际减少病人发生心肌梗塞的风险，因为目前仍没有数据可以支持这项论点。至于它们是否可以减少病人发生中风的风险也有所争议，因为有些数据比如semaglutide确实可以减少病人中风风险，但这并不表示所有的新药都可以。

因此，目前我们只能说，以整体来看，这些新药可以显著减少病人的心血管疾病死亡率。”

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