近端肾小管失调“疯收”糖钠 抑制SGLT2降糖保肾两不误

医句话：
在糖尿病患的慢性高血糖情况下，近端肾小管上SGLT2对钠离子及葡萄糖再吸收的能力会提高，长久造成TGF的调节机制失效，导致肾丝球过度超滤。如今，医学界已经研发出SGLT2抑制剂，借由抑制葡萄糖在肾脏的再吸收而使葡萄糖由尿液排除，进而改善血糖控制，并恢复TGF的调节功能，这可使入球小动脉血管收缩，进一步降低肾血流量及过滤率。这就是为何肾脏科医生认为SGLT2抑制剂实际上有着保肾的功能。

SGLT2重吸收90%葡萄糖

“肾脏的基本构造单位为肾元（nephron），在人体肾脏内约含有200万个肾元，它们背对背形成一个长19公里的肾元，是一个很大的过滤区域。每个肾元基本上包括肾丝球及肾小管两个部分，而在肾小管中有近端肾小管（proximal tubule），可分为S1、S2和S3三段。

在健康的成人上，每天约有180克的葡萄糖（约4罐甜饮）经由肾脏过滤，当它们经过肾丝球的过滤后它们会流向肾小管，而当中有90%的葡萄糖会由近端肾小管S1段上的低亲和力（affinity）但高饱和力（capacity）的SGLT2进行再吸收（reabsorption）回到血液中，剩下的10%的葡萄糖则由S3段上高亲和力但低饱和力的SGLT1负责进行再吸收。

SGLT是一种葡萄糖运输蛋白，全名为钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporters），其功能就如以上所提。

但以上所提的这个运转在糖尿病患身上就不同了，不同的原因会造成糖尿病患的近端肾小管的功能失调，导致SGLT2进行再吸收葡萄糖的能力增加，也进而导致患者血液中的含糖量增加。

血糖过高 致密斑TGF调节失常
接着我们谈谈肾小管肾丝球回馈（Tubuloglomerular Feedback，简称TGF）。除了近端肾小管，肾小管还有个远端小管（distal tubule），在它其中有一个名为致密斑（macula densa）的感应器，它对于流经的钠离子（sodium）浓度非常敏感，只要钠离子过多，它就会立即发出信号以控制入球小动脉，以调节肾丝球的血流，这就是所谓的TGF。

在糖尿病患的慢性高血糖情况下，近端肾小管上SGLT2对钠离子及葡萄糖再吸收的能力会提高，多数的钠离子都被再吸收后，致密斑就无法感知有过多的钠离子，这也就造成了TGF的调节机制失效。此种TGF调节失常的情况，会增加入球小动脉的血管舒张，这时血液便会突然间涌入肾丝球，造成肾丝球内压力升高，进而导致肾丝球过度超滤。

因此，综合以上总总，我们可以看到糖尿病肾病（diabetic kidney disease）中，肾脏内发生着许多的变化，所有这些不良的反应，都是在肾元结构中发生，这会导致肾病的发生。

三降糖药主测心血管次测肾脏

如今，医学界已经研发出SGLT2的抑制剂，借由抑制葡萄糖在肾脏的再吸收而使葡萄糖由尿液排除，进而改善二型糖尿病患的血糖控制。此外，因为SGLT2抑制剂阻断了近端肾小管葡萄糖及钠离子的再吸收，所以运送至致密斑的钠离子会增加，进而恢复了TGF的调节功能，这可使入球小动脉血管收缩，进一步降低肾血流量及过滤率。这就是为什么肾脏科医生认为SGLT2抑制剂实际上有着肾脏保护的功能。

SGLT2抑制剂目前有3种，即empagliflozin、canagliflozin和dapagliflozin，3种药物曾分别进行EMPA-REG OUTCOME（2015），CANVAS（2017）和DECLARE（2019）临床试验证明其功效，且三者皆以观察心血管事件作为主要试验终点，并以观察肾脏事件作为次要的试验终点。

在EMPA-REG OUTCOME中，与安慰剂组（placebo）相比，empagliflozin相对降低了39%的‘肾病恶化或不良事件’风险，其中包括比较是否有大量进展的微白蛋白尿、加倍的肌酸酐水平、肾丝球过滤率低于45ml/min/1.73㎡、开始接受透析治疗或因肾病死亡的风险。

在CANVAS中，与安慰剂组相比，canagliflozin相对降低了40%的肾脏各种复合终点的风险，包括比较肾丝球过滤率、换肾治疗的需求或因肾病死亡的风险。此外，canagliflozin也相对降低了22%的微白蛋白尿进展风险。

在DECLARE中，与安慰剂组相比，dapagliflozin相对降低了14%的肾脏各种复合终点的风险。

抑制SGLT2 降肾病进展
此外，以上3种药物也正进行着以观察肾脏事件作为主要试验终点的临床试验，试验名称分别是EMPA-KIDNEY、CREDENCE和Dapa-CKD，其结果令人十分期待。

目前的治疗建议指南已经改变，比如在美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的《2018年共识报告》（ADA-EASD Consensus Report 2018）中指明，对于同时患有二型糖尿病及慢性肾病的患者，无论患者是否有心血管疾病，可考虑使用SGLT2抑制剂治疗来降低慢性肾病的进展。这个建议也已纳入ADA的《2019年糖尿病医疗保健标准》。”

SGLT2抑制剂3问：可单独一线用药 也可治一型糖尿病

问1：SGLT2抑制剂可用作一线治疗并以单一药物（monotherapy）来治疗吗？
答：目前所有的临床指南均推荐二甲双胍作为一线治疗，如果患者不能耐受二甲双胍，绝对可以使用SGLT2抑制剂作为一线治疗。曾有临床试验使用SGLT2抑制剂用作单一药物来治疗，它同样可以有效降低糖化血色素，因此这是可行的。

问2：SGLT2抑制剂适合用于治疗一型糖尿病患吗？
答：目前有的3种SGLT2抑制剂，都曾在一型糖尿病患身上做临床试验，试验结果显示糖化血色素可降低约0.4%至0.5%。

问3：SGLT2抑制剂的副作用是什么？
答：它会导致多尿（polyuria），但不是非常严重，只会出现一段时间，然后就会消失，一开始我们会请患者多喝一些水以防止脱水。再来因为会尿糖（glycosuria），他们可能会有泌尿道感染或生殖器感染的风险，患者只须确保个人卫生便可预防。最后是它可能导致糖尿病酮酸中毒（diabetic ketoacidosis）。

解答：

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