促骨形成减骨流失 首具双重功效骨松药获准上市

Evenity(romosozumab)日前获批用于治疗停经后女性伴有高骨折风险的骨质疏松症(简称骨松症)。这是一种单株抗体药物,透过皮下注射给药,每月一次210毫克的疗程为期12个月。这是目前唯一具有双重功能的骨松症新药,可促进骨形成与减少骨流失,迅速加强骨密度,有助于在12个月内显著降低骨折风险以及降低再次骨折的风险。


“髋部骨折(hip fracture)是长者跌倒时最常见的骨折类型,经常导致卧床或不良于行等不良后果。不仅如此,许多患者就医之后,并未获得针对骨折根本原因的适当检查和治疗,忽略了内在骨质疏松问题,以至于接下来一至两年之内会有非常高的二次骨折风险。

脆性骨折 弯腰抱孙就“断”了
已知脆性骨折(fragility fracture)和骨松症关系密切。脆性骨折被定义为一个人从站立的高度跌倒而造成的骨折,或是轻微甚至无受伤所致,例如一名80岁的长者打喷嚏或咳嗽,或弯下腰抱起孙子就忽然骨折,这些主要就是因为骨质疏松造成的。

提升大众预防二次骨折的警觉意识十分重要。除了治疗当下患处,我们也需要检查他们的骨密度,针对性给予药物预防再次骨折。

促骨生成剂太少选择
骨松症基本上是骨吸收(骨质流失)和骨形成的问题。传统使用的治疗药物基本上属于抗骨质吸收剂 (antiresoptive agent),通过降低骨吸收作用减少骨质流失。至于促骨质生成药物 (anabolic agent)一直未有太多的选择。


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FRAX预测10年内脆折发生率

由于一直以来促骨质生成药物不多,如今有着双重机制,可同时减少骨流失和促进骨生成的新药romosozumab获批,为更年期后的骨松症女性患者带来福音。无论如何,我们在建议患者任何药物治疗时,也不可忽略运动、基本的钙质和维生素D补充。

不得不提的是,过去25年以来不仅有大部分的骨松症药物都获批使用,大马也有非常好的骨松症临床实践指南(CPG),目前也在进行第三次修订和更新。医生可从中了解到哪些患者在何时需要骨松症药物,而这基本上是通过骨折风险评估工具如FRAX、骨质密度、患者是否也有其他的高风险因子、健康状况和病史等而得知。

FRAX也可在网络上搜寻而得,只要输入基本资料、生活习惯、骨密度和风险因子(如骨松症、吸烟和骨折史)等资料,就可以预测10年内发生脆性骨折的几率。若几率偏高,则需要及时就医检查和评估是否需要治疗。

目前临床上也会根据脆性骨折风险之高低进行分类和管理。极高风险群即FRAX结果显示脆性骨折风险高于20%或髋骨骨折风险高于3%,或是2年之内有骨折病史,除了需要补充钙质、维生素、适当运动和预防跌倒措施,也建议考虑先使用促骨质生成类药物,后续再通过抗骨质吸收药物治疗。”

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拿督李润强医生(Lee Joon Kiong)
骨科及创伤外科顾问

 


拉开“煞车器”靶向骨硬化蛋白

“骨骼的更新(renew)主要与两种细胞有关,即蚀骨细胞(osteoclast)负责吸收旧的骨质,造骨细胞(osteoblast)负责形成新的骨质。这两种细胞一般是分工合作的,当蚀骨细胞取出了一块骨骼,造骨细胞就会以相同的速度重建,令我们的骨骼‘新鲜’(fresh)和坚固。

年轻时,骨吸收和骨形成作用的速度维持在平衡状态。随着年纪变大,骨吸收作用大于骨形成,骨质就会开始流失,特别是女性停经之后骨质密度会急遽下降,发生骨质疏松症和引起骨折的风险非常高。

这当中的关键问题是,为何骨形成速度无法匹配骨吸收?事实上这是由骨骼中的另一细胞所影响,即骨细胞(osteocyte)。骨细胞是嵌入骨质中的细胞,会生产一种叫骨硬化蛋白(sclerostin)的分子,可谓骨形成的‘煞车器’。

骨硬化蛋白的出现会抑制骨表面的细胞形成造骨细胞,在无法制造新骨质的情形下,只剩下骨吸收作用,就会令致密的骨骼形成许多孔隙,呈现中空疏松的现象,骨头因此变得脆弱。

骨硬化蛋白正是此新疗法中的靶点。Romosozumab是一种人源性单株抗体(humanized monoclonal antibody),通过抑制骨硬化蛋白的活性,促使骨形成增加,并在较小程度上减少骨吸收。从某种意义而言,romosozumab就像是‘敌人的敌人’。

研究证脊椎骨折风险降73%
除了见效快,romosozumab也存在有别于其他骨松症药物的特点,不仅增加骨形成,还可以防止骨吸收,是具有双重作用的药物。Romosozumab与目前市面上的促骨质生成药物有很大不同。虽然另一种需要每日皮下注射的促骨质生成药物也能促进骨形成,但是它同时也会刺激骨吸收。

根据一项II期、双盲和安慰剂对照,以日本停经后骨松症患者为对象的临床试验,除了活检,我们也可从血液标记,如骨形成的PINP和骨吸收的CTX检测因子,发现她们的骨形成增加非常快,且骨吸收的活性有所降低。这种效果持续了约1年,因此临床上建议患者在过度(transit)到另一种疗法之前,romosozumab的疗程维持仅1年的原因。

Romosozumab在治疗骨松症方面的效果已通过至少2项比较研究获得证明。临床试验FRAME验证了romosozumab在改善骨骼结构和强度方面的安全性和有效性,这是一项随机、双盲和安慰剂对照研究,涉及7180名患有骨质疏松症的停经后女性。

结果显示,romosozumab相较安慰剂组显著增加了腰椎(13.3%)和髋关节(6.9%)的骨密度,并且在12个月内将脊椎骨折风险降低73%,以及临床骨折风险降低36%。所谓临床骨折,指的是包括髋部、脊椎等的周边骨折(peripheral fracture)。”

 

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法拉利教授(Serge Ferrari)
瑞士日内瓦大学医药中心骨科服务部主任

 


骨松新药3问:年内曾心梗中风者不宜用

问1:使用romosozumab需要留意什么事项?常见副作用有哪些?
法拉利:由于romosozumab促进了许多骨质形成,而同时具有抗吸收作用,因此身体会需要许多钙质。在FRAME临床试验中,研究团队也为受试者提供了适量的钙补充剂,这是医生在临床实践中需要注意的,需确保患者获得适当水平的钙质。

李润强:在试验中也发现了romosozumab组别的心血管事件略多,因此在处方时需要考虑患者的病史,不应用于前一年内发生过心肌梗塞或中风的患者。对于有心肌梗塞或中风病史,和其他心血管危险因子的患者,应考量益处是否大于风险。另外,romosozumab常见的副作用为关节痛、头痛、注射部位不适、疼痛或红斑。

问2:如何预防骨质疏松症?
李润强:其实从胎儿尚在腹中的时候,就应该开始照顾骨骼健康了。孕妇应摄取足够的钙质、维生素D和他矿物质如镁。婴儿出生起至25岁,骨密度(俗称‘骨本’)会逐渐达到高峰,接着维持大约20年至更年期。因此我们要确保他们遵循健康生活方式、运动和均衡饮食,以“存好骨本”。

如果你属于高风险群,建议可以及早确诊。在更年期后检查骨质密度(Bone Mineral Density,BMD),以确认是否有骨质缺乏症(osteopenia)。因此,预防骨松症是一门终生的功课。

问3:Romosozumab目前仅限于女性患者吗?
李润强:是的,现阶段只批准用于更年期后存在高骨折风险的女性。对于男性则还未批准使用,或许进一步的科研会有所改变。


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文章来源:
医识力.笔录 杨倩妮.2022.02.26

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