CAR-T疗法不再限于血癌 预计今年初获准大马上市

医句话：

当人体免疫反应无法良好运作，譬如T细胞功能障碍或无法识别已突变细胞，就会“纵容”它们分裂及失控。CAR-T细胞疗法则是通过生物技术，将能够识别癌细胞特定标记或抗原的CAR基因编码插入患者的T细胞上，改造成CAR-T细胞，以便能够靶向和摧毁特定的癌细胞。我们可将癌细胞标记比喻成锁头，而CAR就是钥匙，能够让T细胞去解锁。

“嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法（简称‘CAR-T细胞疗法’）是免疫疗法的一种。

其实患癌与感染病毒是很相似的。以COVID-19为例，病毒进入人体后并非随意游走，而是利用棘突蛋白（spike protein）附着到肺部细胞的ACE 2受体，侵入并导致肺部细胞改变，同时利用肺部细胞的机制去复制更多病毒。由于这些肺部细胞所表达的蛋白衍生自病毒，就会被人体免疫系统所发现。

那么人为何会得到癌症？是因为脱氧核醣核酸（DNA）突变 （mutation），导致细胞功能异常所引起，譬如开始分裂增生且行为失控。这些癌细胞的表达标记（或称肿瘤抗原，tumor antigen）则会让免疫系统发现它们不再是正常细胞。

无论是病毒入侵所引起的细胞变化，亦或是基因突变所致的癌细胞，我们都需要依靠免疫系统来对抗，而T细胞便是其中的关键细胞。要知道人体平均有40兆（40 trillion）个细胞，每一天都会有细胞突变，一些人没有患癌，正是因为T细胞发现并杀死了异常细胞，这个过程叫做免疫监视（immunosurveillance）。

找出癌细胞标记（锁头）解锁

当人体免疫反应无法良好运作，譬如T细胞功能障碍或无法识别已突变细胞，就会‘纵容’它们分裂、失控。因此，CAR-T细胞疗法是通过生物技术，将能够识别癌细胞特定标记或抗原的CAR基因编码插入患者的T细胞上，改造成CAR-T细胞，以便能够靶向和摧毁特定的癌细胞。我们可将癌细胞标记比喻成锁头，而CAR就是钥匙，能够让T细胞去解锁。

首先，我们需要为患者抽血，从血液分离和提取出包括T细胞的白血球。在实验室里，科学家们将CAR的基因编码导入，如此一来T细胞就能够表达这种新的受体。之后，大量的CAR-T细胞被培养，再将之输送回患者体内。

CAR-T细胞有许多种，因为不同的癌细胞表达的标记不同，就好像同一款车子，每部配有不同的钥匙那样。靶向CD19的CAR-T细胞是全球首个获批的CAR-T细胞疗法，用于治疗急性淋巴性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）。由于白血病（俗称‘血癌’）是儿童最常见的癌症，因此医学界一直努力寻找有效的治疗方法。其他如用于治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法正在申请上市；另一种治疗ALL的靶向CD22的CAR-T细胞也正在进行临床试验。

国内“同情使用”治晚期癌症

每当听见癌症新疗法，大家最为关切的问题便是能否治愈？在这之前，我们得先理解癌症治愈的定义为何。

有两点需要注意。第一，当患者体内的所有癌细胞都被消除，医生称之为完全缓解（complete remission）。其次，这种缓解状态需要持久（durable），一般公认5年。因此，治愈的定义是基于统计（statistical definition）的，意即在经过治疗和一定年份之后，患者的剩余预期寿命与普通无患癌之人一样。

基于此，靶向CD19的CAR-T细胞疗法有非常好的数据。对于用尽了一线与二线治疗，病情却没有改善的儿童患者，在接受CAR-T细胞疗法后的缓解率达80%（3个月后）。在这80%人中，有一半实现了长期缓解状态。第一名接受该疗法的患者是2012年7岁的艾美莉（Emily Whitehead），现已成为时间最长的幸存者。

在大马，CAR-T细胞疗法在 ‘同情使用（compassionate use）’条件下用于治疗晚期癌症已四五年，意即当所有疗法不起效，那么CAR-T细胞疗法可作为‘最后一线’疗法。预计在2021年初能获批成为临床癌症疗法之一。2020年之前，CAR-T细胞疗法只限于治疗血液恶性疾病，如今也成了实体肿瘤的另一治疗选择，适用于肝癌、胰腺癌、间皮瘤（mesothelioma）、食道癌、脑癌、中枢神经系统癌和胃癌。

虽然CAR-T疗法尚不能被称为可根治癌症的疗法，然而我想要传达的是，若你患上癌症，不要轻易放弃希望。在计划治疗方案时，提前想好可用的替代治疗方案，同时尽可能维持健康状况。若是健康状态太差，可能也无法尝试或承受新疗法，则十分可惜。

灭癌后小部分成记忆细胞

如先前所提，80%进入缓解状态的儿童患者，只有一半达到长期缓解。当一名患者在接受CAR-T细胞疗法后癌症复发，我们会检查患者体内是否还有CAR-T细胞，其次则是癌细胞是否仍表达CD-19？

通常一名患者会接受1亿至1.5亿的CAR-T细胞，而通常体内的癌细胞有亿万个。不过，这些CAR-T细胞在一段时间（如7天内）会增长至数以亿计的数量，同时也能发出讯号，让没有被改造过的T细胞一起来杀死癌细胞。

癌细胞被消灭之后，CAR-T细胞也‘失业’了，慢慢地也会死去。然而，有一小部分的CAR-T细胞会成为记忆细胞，存留在患者骨髓之中，继续进行免疫监视。一旦再次发现癌细胞，它们就会重新生长并开始运作。

另外，癌细胞为了生存也会进化，表达标记可能改变。若无改变，我们可进行第二次靶向CD-19的CAR-T细胞注射；若不同则可考虑其他CAR-T细胞，譬如CD-22。”

CAR-T疗法2问：大量癌细胞死亡或酿“风暴”

问1：CAR-T细胞疗法费用是否特别昂贵？
答：CAR-T细胞疗法在美国通常需要45万美元（约186万令吉），特别昂贵。我们正在研究并准备在2021年建立本地的实验室，那么大马、甚至东南亚的患者无需再将样本运送到美国，如此一来可降低费用。我们的目标是维持在30万令吉，希望更多人能负担CAR-T细胞疗法的费用。

问2：CAR-T细胞疗法有什么副作用？
答：最主要的有2种，分别是细胞因子释放症候群（Cytokine Release Syndrome，CRS，又称细胞因子风暴）和神经毒素（neurotoxicity），后者通常会在1到2周后自然消失，因此我们最为关心的是前者。当数十亿的癌细胞在短时间内突然死亡，会释放出称为细胞因子的化学物质，可能引起身体免疫反应如发烧，是属于需要严加管理的致死性副作用。CRS是一次性的，并非所有患者都会经历。随着CAR-T疗法的改进，以及我们在临床管理所累积的经验，如今CAR-T细胞疗法的副作用越来越可控。以往患者需要住院，而如今则可在早上接受注射，观察结果良好后于傍晚回家。因此，在开始治疗之前，评估患者身体和健康状况非常重要，有时候可能需要先进行化疗减轻癌症负担（癌细胞数量）。

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