新药baloxavir一竟全功  只需1剂搞定流感

日前，大马引进含有baloxavir marboxil的抗流感药物Xofluza，通过抑制帽依赖性核酸内切酶，干扰流感病毒的繁殖能力。CAPSTONE-1研究证实，baloxavir marboxil优于安慰剂与oseltamivir，能够更快地停止病毒复制和扩散，降低传播风险。与日服两剂且需服5天的oseltamivir相比，新药优点只需服用一次，这将有利于患者服药的依从性，并有助于减低抗药性问题。

“流行性感冒（influenza，简称流感）是一种具有高度传染性的急性呼吸道疾病。流感病毒有A、B及C型，在人群中流行并造成疾病的主要是A型和B型。

由于症状相似，流感很容易与其他呼吸系统疾病混淆，譬如普通感冒（cold）。不过，流感并没有大众想像中的无害，除了可能引起发烧、头疼、干咳、喉咙疼、鼻塞、肌肉疼痛或胃部症状如腹泻、恶心、呕吐等，对于孕妇、6个月大至5岁儿童、60岁及以上长者和慢性疾病患者等人群，有较高的风险出现严重并发症，譬如脑膜炎、癫痫发作、心肌炎、加重心脏病、继发细菌性肺炎等。此外，若在怀孕期间感染流感，可能导致婴儿出生体重低、早产和增加怀孕并发症。

世界卫生组织估计，全球每年有300万至500万的严重流感病例，并造成大约29万至65万人死亡。根据一项2018年7月至2019年2月在两家医院（士拉央医院和马大医药中心）所进行的流感监测调查，350名18岁至80岁出现急性呼吸道症状的住院患者中有14%确诊为流感病例，A型流感占89.8%，而B型流感占10.2%。令人惊讶的是仅0.9%的人在过去12个月中曾接种流感疫苗。

目前能够减少季节性流感的方法包括预防、症状管理和抗病毒治疗。非药物干预措施可减少病毒传播，包括勤洗手、自我隔离、佩戴口罩和遵守咳嗽礼节等。这是因为流感病毒可存活于双手5分钟、硬物体表面长达24至48小时和布料上8至12小时。不仅如此，流感病毒可在空气中存活至少2至3小时，因此患者在确诊后最好少接触他人并佩戴口罩，同时做好环境清洁与废物处理。

50岁以上、孕妇、慢性病者 应接种流感疫苗

根据马来西亚传染病与化疗学会（MSIDC）成人疫苗接种指南，他们倡导任何50岁以上、18岁至49岁患有1种或以上慢性疾病者、孕妇和所有医疗工作者接种流感疫苗。当中也建议与高风险人群密切接触的家庭成员接种疫苗，包括6个月以下婴儿的托育人员。流感病毒在家庭内传播（household transmission）的几率为30%，尤其是家中有易感人群时，在家最好也要保持人身距离和佩戴口罩等。

然而，许多国家的疫苗接种率仍然很低，这与许多人对流感重视程度不高，认为只是普通感冒，预防意识不足有关。另外，一些人会觉得疫苗功效不大或担心副作用，而每年需要重复接种和费用等也是低接种率的导因之一。

美国疾病控制与预防中心（CDC）研究显示，2004至2005年季节性流感疫苗效果可低至10%，而2010至2011年的效果则达60%，而这也是最好的了。为何流感疫苗接种的保护功效不一？除了未达最佳标准的吸收（suboptimal uptake），疫苗的保护效果和当年实际流行的病毒株型存在不匹配问题，也会影响保护功效。此外，疫苗保护效果在A型H3N2病毒占据主导地位时往往会降低。

 

3大类抗流感药物

抗病毒治疗主要是帮助减少死亡率、住院率和减少症状持续时间，不过用于治疗流感的药物选择有限，可分为3类：M2蛋白质抑制剂（M2 protein inhibitor，M2PI）、神经胺酸酶抑制剂（Neuraminidase Inhibitor，NAI），以及新研发的帽依赖性核酸内切酶抑制剂（Cap-Dependent Endonuclease Inhibitor，CDEI）。

简单地说，流感病毒的生命周期会经过几个阶段：附着（adhesion）到宿主细胞、通过膜融合进入细胞、细胞核内病毒基因组复制、蛋白质合成，最后通过出芽（budding）方式将新形成的病毒释放出来。

金刚烷胺（adamantanes）类如amantadine与rimantadine是用来抑制早期病毒复制的药物，通过阻扰A型流感病毒的M2蛋白离子通道（matrix 2 ion channel protein），防止病毒基因组向细胞核的迁移。不过，由于广泛的耐药性，此类药物已不再用于临床治疗。

NAI类药物譬如oseltamivir、 peramivir、zanamivir等是通过抑制病毒表面的神经氨酸酶活性，进而阻断新形成的病毒颗粒从宿主细胞脱离和释放。

近20年首个CDE抑制剂
流感病毒中的CAP帽子结构依赖性内切核酸酶（CDE），后者对于流感病毒的复制很关键，因此作为CDE抑制剂的baloxavir marboxil，是近20年来首个获得美国食品及药物管理局（FDA）批准用于治疗流感的新作用机制药物。相较之下，目前可用的药物是干扰病毒在人体的扩散能力，而新药是干扰流感病毒的繁殖能力。

无论如何，抗流感病毒药物的局限性包括疗效不一（60%至90%），部分原因是病毒对某些旧药已产生抗药性，另外则是因为许多认为流感非大问题，在病发三四日之后才看医生，导致治疗效果降低。无论采用何种抗病毒药物，流感的最佳治疗时间为发病后48小时内。

旧药服5天  降依从性增抗药性

与传统药物oseltamivir需要每日服用2次，为期5天相比，baloxavir marboxil的优点是只需服用一剂。过去，许多患者经常在感觉症状改善后便自行停药，这也引起了抗药性和治疗效果问题。baloxavir marboxil将更有利于患者服药依从性。

那么与旧药相比，baloxavir marboxil的疗效和安全性如何？在一项多个中心、随机、双盲，以安慰剂和oseltamivir为对照的第III期CAPSTONE-1研究，1436名非复杂性流感患者接受了为期5天的治疗与17天的后续追踪。该临床研究的主要终点结局为症状缓解时间（Time To Alleviation of Symptoms，TTAS），其次为观察病毒仍存在体内多长时间和退烧时间，以及了解药物的安全性与副作用。

年龄20至64岁患者随机按照2：2：1比例，分别在第一天接受单剂量40毫克（体重低于80公斤）或80毫克（体重80公斤及以上）的baloxavir marboxil、连续5天每日2次服用75毫克oseltamivir或安慰剂。至于年龄12岁至19岁患者则随机按照2：1比例，根据体重接受单次口服baloxavir marboxil或安慰剂。

研究发现与安慰剂相比，baloxavir marboxil显着改善了TTAS。若不服用任何药物平均需要80.2小时缓解症状，而baloxavir marboxil则耗时53.7小时，患者可节省超过1日的时间，更快地重返工作。此效果与oseltamivir相似。另外，与安慰剂耗时42小时相比，baloxavir marboxil退烧速度明显更快（24.5小时）。

服新药1天内 可检测病毒降一半
我们知道即便无症状或症状已缓解，不代表体内已无病毒，仍可能传染他人。研究发现使用baloxavir marboxil能显著降低病毒滴度（viral titres）。在给药1天内，服用oseltamivir的患者有90%仍呈流感阳性，而服用baloxavir marboxil患者中只有50%携带可检测到流感病毒。

不仅如此，baloxavir marboxil也显著缩短了病毒排放期（viral shedding），即病毒从一个人传播到另一个人的能力，从4天降到1天，oseltamivir则需要3日，明显没有这么快速的抑制力。这一点对限制病毒的传播非常关键，我们认为这与它独特的作用机制有关。

此外，baloxavir marboxil也表现出良好的耐受性，总体不良事件总发生率为20.7%，低于安慰剂的24.6%与oseltamivir的24.8%。在安全性方面，baloxavir marboxil也可媲美安慰剂，常见副作用为腹泻、支气管炎、鼻咽炎、恶心和鼻窦炎。”

流感3问：无症状患者传播风险降70%

问1：流感患者在发病后才会将病毒传染给他人吗？
答：非复杂性流感的临床病程（clinical course）为5至8天，通常需要1周痊愈。患者在接触病毒后会有1至4日的潜伏期，但是在症状出现前一天就具有传染性了，意味他们可能在不知晓自己生病之前，以及生病时候将流感病毒传染给他人。

问2：无症状患者也会传染给他人吗？
答：若确诊流感，即便没有任何症状仍可传染给他人。虽然无症状者的传播风险比有症状者低70%，但仍可通过说话传播病毒。实际上，采集样本时没有咳嗽或打喷嚏，但是在过程中曾说话，有48%的样本检测出了病毒。

问3：如何分辨流感与普通感冒？
答：流感与感冒许多时候有相似症状，但若是仔细观察，流感的发作是更突然的，往往会有发烧和发冷等表现，这些在普通感冒上不太常见。若你有头痛、肌肉疼痛、疲累，这些迹象也指向流感。感冒症状通常比流感症状轻，更容易流鼻涕或鼻塞。

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