从缓和疗护走向免疫治疗 非小细胞肺癌 5年存活率获改善

医句话：

癌症会不断地变异，我们需要不断地去了解它，也需要更多的生物标记，找到更多的蛋白，以让我们更准确预测哪种患者可以对哪种治疗做出反应。因为并非所有患者都对免疫疗法有反应。有些患者的PD-L1表达即使大于50%，也有可能会对免疫疗法“无动于衷”。

6大治癌方式 诊疗大跃进

“现今，非小细胞肺癌的诊疗已经取得巨大的进展，国际肺癌研究协会（IASLC）也于2017年发布了最新的《第八版肺癌分期》，其中各个分期的5年存活率皆有所改善。

目前所有的治疗方式包括癌症切除手术丶放疗丶化疗丶标靶治疗丶免疫疗法及缓和疗护。

治疗的模式则有术后的辅助性治疗（adjuvant treatment）丶术前的先导性治疗（neoadjuvant treatment）丶通过手术或高剂量放疗达致的切除性治疗（radical treatment）丶缓和性治疗（palliative treatment）丶同步性治疗（concurrent treatment，如放化疗组合治疗）和接续性治疗（sequential treatment，指进行一个治疗法后接续进行另一个治疗法）。

第四期肺癌 化疗为一线治疗

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的《2019年患者指南》（第三版），手术切除是非小细胞肺癌第一期至第三期最为常见的治疗方法，术前可使用化疗或放化疗组合以缩小肿瘤，术后则可使用其他治疗法来防止癌症复发。

该指南也指出，除了手术切除，第一期和第二期患者（仅限癌症只发生在肺部者）可以使用放疗来治疗，完成放疗后可接续使用化疗。而第二期和三期患者可使用放化疗组合来治疗，完成后可使用PD-L1抑制剂durvalumab，以在一段长时间内控制癌症。

在实践上，如果是早期癌症，手术切除会是医生首选的治疗方法，除非患者不适合进行手术切除，医生才会使用放疗或放化疗组合来治疗。若癌症已经来到第三期，医生通常会考虑组合手术切除及放化疗来进行治疗。

若被确诊时已是第四期，其第一线治疗会使用化疗，其中含铂药物的化疗（platinum-based chemotherapy，使用的药物如cisplatin丶carboplatin）已被证实可将中位生存期延长两个月。当患者完成了4个周期的疗程后，只要患者能够忍受，我们可以选择接续提供化疗以作二线治疗，使用的药物通常会是pemetrexed，这也曾被证明是可以提高存活率的。

揪驱动基因助精准用药

癌症的形成牵涉不同的生物学，目前已知癌症有着以下10个特征：

1. 维持生长讯号
2. 细胞能量异常
3. 抵抗细胞死亡
4. 基因组不稳定和突变
5. 诱发血管新生
6. 引发入侵和转移
7. 肿瘤提升发炎反应
8. 无限复制
9. 避免免疫摧毁
10. 避开生长抑制因子（evading growth suppressors）

从过往只用缓和疗护来协助癌症患者，到提供单一的含铂药物的化疗，再到多种化疗药物的组合使用，再到如今使用小分子药物来进行标靶治疗和免疫疗法，癌症的治疗确实得到不少的进展，尤其我们已有不同的药物去抑制不同的癌症特征。

比如表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）抑制剂，就是标靶癌症的‘维持生长讯号’的特征来作用，因为这个受体的大量表现会不断发出刺激细胞生长的讯号。一般在使用标靶治疗前，我们会先为患者进行分子检测，以确定患者是否有着这些驱动基因，才能正确用药。若在患者身上找不到这些驱动基因，则会使用不同的含铂药物组合化疗。

除了EGFR，非小细胞肺癌的驱动基因还有ALK丶MET丶HER2丶ROS1丶BRAF丶RET丶MEK1丶NTRK1和PIK3CA，它们都有各自的标靶药物。其中以EGFR的突变最为常见，其药物研发和使用也已经来到了第三代。此外，现已有临床研究证实，相较于化疗，标靶治疗确实能够明显改善疾病无恶化存活期（progression free survival ，指在临床研究中，患者从开始治疗到疾病恶化或死亡的时间）。

免疫疗法作术前先导性治疗 研究引嘱目

免疫疗法是目前最火热的医学课题。针对非小细胞肺癌，从2014年至2016年，已有几种免疫疗法药物被批准上市和被使用，如nivolumab丶pembrolizumab丶atezolizumab和durvalumab。

人体中的T细胞是主要负责攻击癌细胞的免疫细胞，一些癌细胞通过产生PD-L1蛋白，以和T细胞上的PD-1蛋白结合，从而阻断免疫细胞对癌细胞的攻击。目前有的免疫疗法药物都是用来阻断PD-1和PD-L1的通路，以此激活人体自身的免疫系统，辨识出癌细胞并攻击它。

针对非小细胞肺癌，现有的免疫疗法已被批准用于：

1. 第四期的一线治疗，单独使用或合并化疗使用。
2. 在一线化疗失败后使用
3. 在确定患者有可采取治疗措施的基因突变（actionable mutations）后，可用于后线治疗。
4. 第三期的放化疗后，作为辅助性治疗（仅指durvalumab）。

此外，使用免疫疗法作为术前先导性治疗的研究目前仍在正在进行中，令人十分期待。”

非小细胞肺癌5问：液体活检侵入性低 惟须防假阴性

问1：非小细胞肺癌第四期还有什么手术可以进行？
答：介入性支气管镜术，在主要气道内使用激光治疗或冷冻治疗或置入支架，以减轻支气管内肿瘤阻塞的程度。介入性血管内栓塞手术（endovascular embolization），以控制肿瘤大出血而导致的咳血（haemoptysis）。血管内置入支架以防止上腔静脉血流受阻（superior vena cava obstruction）。

问2：如果非小细胞肺癌第一期的患者不适合进行手术切除，怎么办？
答：如果非小细胞肺癌第一期的患者不适合进行手术，这意味着当他被全身麻醉时会有高风险，那他可以选择进行立体定位消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy）。STARS和ROSEL两项临床研究曾拿立体定位放疗和传统的肺叶切除术做比较，发现两者结果是可比较的。尽管如此，如果患者适合进行手术，手术是第一选择。

问3：当癌症转移到脑部，一般怎么处理？
答：如果在脑部的肿瘤体积不大，一般会和脑神经外科医生讨论是否可以手术切除。此外，可以选择进行全脑放疗丶颅内立体定位放射手术（stereotactic radiosurgery）丶立体定位放疗或避开海马回的全脑放射治疗（hippocampal-sparing whole brain radiotherapy）。

问4：什么是液体活检（liquid biopsy）？
答：液体活检透过体液采样，如血液，进行检测与分析体循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA），比如我们可以看到患者是否有EGFR基因，即T790M突变。相较于组织活检，液体活检侵入性低，方便定期使用来检测这些基因突变，但有时它会出现假阴性报告，因此，只要报告出来是阴性，我们也应该做组织活检以再次确认。

问5：非小细胞肺癌的诊疗应该朝哪个方向发展？
答：癌症会不断的变异，我们需要不断的去了解它，也需要更多的生物标记（biomarker），找到更多的蛋白（protein），以让我们更准确预测哪种患者可以对哪种治疗做出反应的。因为并非所有患者都对免疫疗法有反应。有些患者的PD-L1表达即使大于50%，也有可能会对免疫疗法没反应，现今我们仍无法保证患者一定对免疫疗法有反应。

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