生物相似药相似却不相同省钱真相：只针对1适应症研究

医识力 - 28 December 2018

生物制剂（biologics）含有的活性物质是从生命有机体（如微生物丶植物及动物细胞）中生产或提取，它们通常由人体也会自然产生的蛋白质所组成，故又称为蛋白质药。当生物制剂使用于病人时，它可以像自然蛋白质一样运作，可治疗体内因缺乏这类蛋白质而衍生的疾病，缓解症状及避免或减慢疾病的进展。

比如，用于激素缺乏疾病的激素（如胰岛素或生长激素）丶用于治疗自身免疫疾病及癌症的单株抗体丶用于治疗多发性硬化症的β干扰素丶用于避免一些疾病的疫苗等，这些都属于生物制剂。

然而，当一种生物制剂的药品专利权过期后，其仿制药也跟着会被研发，进而发展出了生物相似药（bio-similiars）。诚然，生物相似药的开发目的，是为了在生物制剂之外，提供价位较低的替代选择，但这同时也引发了民众的种种疑惑─生物相似药实际上有多少相似于原开发的生物制剂？其疗效是否完全一样？

“生物制剂和小分子药物（传统合成的化学药物）非常不同。小分子药物是体积小而稳定的分子，如阿司匹林，其分子量为180道尔顿（daltons），其化学合成生产过程是可预测的，且容易被复制而制成仿制药。

生物制剂的结构则大而复杂，如单株抗体，其分子量约为14万4000道尔顿，其生产过程要复杂得多，它也非常容易随生产过程而变化，无法被精准地复制。

生物制剂的生产过程包含基因工程和细胞培养技术，从生命有机体中选定一个蛋白质的遗传代码（DNA序列），到进行细胞培养丶蛋白质的反覆分离与纯化丶稳定丶加工成药品丶包装丶运输及储存等，每一个步骤的可变因素，都有可能影响最终药品的物理及化学性质。

为了确保一个生产周期及下一个周期的一致性，生物制剂的复制需要一个高水平的技术专长，以及必须非常小心地控制及监控生产过程，以确保最终药品的安全性丶疗效及品质。

如同卵双胞胎同基因不同DNA

生物相似药不是一种仿制药或非专利药（generic drugs），它不是完全相同（identical）于原研药的复制版本，它们相似，但在功效和安全性却不尽相同。就好比如一对同卵双胞胎，他们可能具有相同的基因，但他们的指纹或DNA是不同的。

如果想要仿制一个生物制剂，一开始你也许会使用相同于原研药的DNA序列，但大可能会使用不同的DNA载体（DNA-vector，基因工程重组DNA技术中，将DNA片段转移至受体细胞的一种能自我复制的DNA分子），因此生产出了不同于原研药的细胞系，而接下来的生产方式和制造过程都必须依这个细胞系去做出调整，所以，最终你得到的是一个不完全相同于原研药的产品。

要知道，蛋白质是灵活且复杂的，许多我们惯用于小分子药物的知识和概念（如生产仿制药），不能直接套用于生物制剂上。这也是为什麽在生产生物相似药时，必须要有一个不同于小分子药物的监管控制和审批制度。

五大“支柱”证生物相似性

生物相似药的监管控制，主要在于比较它与生物制剂的生物相似性（biosimilarity），而生物相似性基于五大支柱，即分析测试的相似性（analytical similarity）丶临床研究前的相似性（pre-clinical similarity）丶临床相似性（clinical similarity）丶正确的品质监控系统（proper quality system）和药物安全监视（pharmacovigilance），以确保其特性是和原研药‘相似’的。

如果是传统化学药物的仿制药，它只需进行相同生物等值（bioequivalence，在药理学上等效以及可以替换，拥有相同的有效成分丶剂型丶剂量及安全性）研究后，即可获批上市。而生物相似药必须进行得更多，无论是在品质比较丶非临床和临床研究上。

一个生物制剂拥有许多的品质特性（quality attributes），与DNA序列丶杂质丶生物活性丶蛋白质后转译修饰（post-translational modification，例如糖化）丶药物配方等相关。最重要的是，所有的生物制剂都必须在一个品质范围（也称作生物制剂品质范围）内生产，而在生产生物相似药时，其品质特性也必须落于生物制剂品质范围之内，才可证明其有效性和安全性。

临床数据外推法略掉多重研究

这里需要特别谈谈生物相似药的临床数据外推法（extrapolation）。

一个生物制剂可能有好几种适应症，在原研药被研发时，原药厂需要针对每一种适应症进行第一期至第三期的临床研究丶在患者群体身上进行药物动力学研究（pharmacokinetics，即研究药物在体内从吸收丶作用丶代谢到排出随着时间变化的规律，并定量及预测药物在体内的浓度丶分布和作用，在制药和临床治疗上发挥着重要的作用）等，以证明这个生物制剂在每一种适应症的安全性和疗效。

然而，生物相似药只需要针对某一种适应症进行研究和证明后，就可以将这个临床研究数据“外推”到原研药的其他适应症，总结它在其他适应症的使用上会表现相同的特性，不需直接为其他适应症进行研究。

这也是生物相似药的价格会比原研药便宜许多的原因。

国家药物监管机构应透明化

一个国家若没有强大的药物安全监视系统，它不应该批准任何一个生物相似药上市。此外，一个国家的药物监管机构应该透明地公开所有批准上市的药物的资料（包括所有临床研究结果）以及该局批准该药物上市的原因，让公众可以随时到其官网下载详阅及参考。

这尤其对一位负责做出治疗决定的医生来说非常重要，因为那将是他可以获得关于各种处方药物的客观信息和资料的来源，以便他可以依据病人的各种情况，做出相应正确的治疗决定。

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在此方面就做得很不错。

例如，欧洲药品管理局于2016年批准了一个infliximab（一种抗肿瘤坏死因子药物，anti-TNF drugs，一般用于抗发炎和调节免疫）的生物相似药，该管理局旗下的人类用药委员会在针对这个生物相似药的评估结论里就清楚地写明，他们是在‘多数决定’之情况下，建议授予这个药物的上市许可。

紧接，它们会附上一个‘分歧立场’（divergent position）的说明文件，清楚列出所有不赞成授予这个药物上市许可的各个国家代表，以及他们不赞成的原因，主要是关于其免疫原性过高的问题。